1496年、スペイン女王イサベルの次女ファナ(Juana)は、ハプスブルク家の長男フィリップと結婚した。フアナはフィリップの美しい姿に一目惚れし熱愛する。フィリップはそんなファナが負担になり、別な女性に手を出し始めた。敬虔なファナは苦しみ、次第に狂っていった。
翌年には、兄のフアンと姉のイサベルが相次いで亡くなり、ファナが王位継承者となった。1504年、母イサベルが死去し、ファナがカスティーリャ女王となった。
夫も自動的にカスティーリャ王フェリペ1世となるが、2年後に急死した。ファナは完全に正気を失い、夫の遺体を持って国中をさまよった。彼女は狂女ファナ（Juana la Loca）と呼ばれ、3年後にはトルデシリャス（Tordesillas）のサンタ・クララ修道院に幽閉された。
彼女には二人の息子がいた。1517年、フランドルに育った長男カルロスは初めてスペインの土を踏み、母と面会した。ファナは息子をほとんど認識できないまま、「カスティーリャの王位を委ねる」とつぶやいた。彼女は女王のまま40年以上幽閉され、1555年に75歳でこの世を去った。そして息子のカルロスが正式に国王に即位した。
トルデシリャスにあるフアナ女王像
1519年、スペイン王カルロス1世は神聖ローマ帝国皇帝にも推挙され、カルロス5世として即位した。彼は父方からオーストリア、フランドルを含むブルゴーニュを、母方からはアラゴン、シチリア、カスティーリャ、新大陸を引き継ぎ、巨大なハプスブルク帝国が誕生した。
1550年になるとボリビアのポトシ銀山をはじめ新大陸で銀の大鉱脈が相次いで発見され、大量の銀がスペインに持ち込まれた。銀の採掘にはインディオやアフリカ人奴隷が強制的に働かされた。過酷な労働や精錬用の水銀によって多くの人が犠牲になった(一説には800万人以上とも)。持ち込まれた銀は、フランスやオスマントルコとの戦費にあてがわれた。しかし、戦費は膨大で、財政は常に火の車だった。
1556年、カルロスは退位し、神聖ローマ帝国を弟のフェルナンドに、スペイン、ナポリ、新大陸を息子のフェリペ2世（Felipe)に譲った。この時代がスペインの最盛期で、日の沈まぬ大帝国といわれた。新大陸からの大量の銀は、カルロスの残した膨大な負債や相次ぐ戦争の資金に消えていった。
1557年、イタリアをめぐって争っていたフランスを破り、1571年のレパントの海戦では、異母弟ドン・フアンを連合艦隊の司令官に任命してオスマン艦隊を撃破した。1580年には多くの植民地を持つポルトガルを併合し、帝国は更に拡大した。
ブレダの開城（ベラスケス作 マドリッドのプラド美術館）
【ブレダ】 オランダの町。1625年にスペイン軍が制圧。
ネーデルランド（オランダ）で反乱が起きた。ネーデルラントは元はブルゴーニュ公国の一部だった。しかしブルゴーニュ王がフランスとの戦いで戦死し、フランスと戦うために一人娘のマリーが神聖ローマ皇帝マクシミリアン1世のもとに嫁いだ（1477年）。それ以降ネーデルランドはハプスブルク家が治めるようになった。
スペインハプスブルク家フェリペ2世の時代になると、ネーデルラントの経済的自由は奪われ、プロテスタントは厳しく弾圧された。1568年、オラニエ公ウィレム1世を先頭にスペインに反旗を翻し、ネーデルランド独立戦争が始まった。スペイン軍の攻撃にカトリックの南部諸州は帰順したが、プロテスタントが多い北部7州はユトレヒト同盟(1579年)を結成して抵抗した。そして、1600年頃には北部7州はネーデルラント連邦共和国（オランダ共和国）として実質的に独立した。
この頃、イギリス制圧に向かった無敵艦隊が破れ、太陽の沈まぬ大帝国スペインは大きく傾き始めた。
第2次英蘭戦争（1666年）
アジア貿易を独占していたポルトガルは、オスマン帝国のアデン占領によって紅海貿易路が復活したため独占が崩れ、財政は破綻した。かっての栄光を取り戻すためモロッコに出兵するが敗れ(アルカセル・キビールの戦い)、国王は戦死した。そして1580年に、フェリペ2世のスペインに併合された。オランダは、アジアとの香辛料貿易に目を付け、1602年に東インド会社を設立した。また、ジャワ島のイスラム王国からバタヴィア（ジャカルタ）を奪い、アジアの拠点を築いた。
1641年にはポルトガル領マラッカを占領、台湾を占拠して対中貿易を開始し、ポルトガルからセイロン島を奪った。日本ではカトリックを禁止した江戸幕府に取り入りスペインやポルトガルを締め出した。この一連の攻勢により、ポルトガル海上帝国は没落した。イギリスも1623年のアンボイナ事件で東南アジアから締め出され、インド経営に専念することになった。
オランダ独立戦争はヨーロッパ全体を巻き込んだ泥沼の30年戦争へともつれ込んだ。そして、1648年のヴェストファーレン条約で戦争が終結し、オランダは独立した。しかし、その後イギリスとの英蘭戦争に敗れ、徐々に衰退していった。
セウタから眺めたジブラルタル海峡
1700年にカルロス2世が死ぬとスペイン・ハプスブルク家は断絶し、遺言によりフランスの ルイ14世の孫フェリペ5世が即位した。 ルイ14世の后はカルロス2世の姉だった。フランスの王位継承者がスペイン王になることに強く反発した オーストリアハプスブルグ家は、イギリスやオランダと連合してフランス・スペインに戦いを仕掛けた。 これがスペイン継承戦争である（1701〜1713年）。
オーストリアはスペイン領ミラノを攻撃した。イギリスとオランダはフランドルに迫った。 1707年にはオーストリアはスペイン領ナポリ王国を占領した。また、スペイン国内ではバレンシアとカタルーニャが反旗を翻し、 それを支援するイギリスがジブラルタルを占領した。戦いはヨーロッパ、アメリカやカナダの植民地で繰り広げられた。
1713年、連合軍有利のうちに講和が成立、ユトレヒト条約が結ばれた。フェリペ5世はフランスの王位継承権を放棄することでスペイン王位を認められた（スペインブルボン家の誕生）。その代わりにスペインはオーストリアにネーデルラント、ナポリ王国、ミラノを、サヴォイア公国にシチリアを割譲、イギリスはジブラルタルとメノルカ島を得た。イギリスはフランスから北アメリカのハドソン湾とアカディアを獲得した。スペイン王家に反逆したバレンシアとカタルーニャは連合軍から見捨てられ、フランス・スペイン軍に蹂躙された。